浙江省农科院功能食品与精准营养研究室主任李进军：以领先肠道仿生技术探索精准营养奥秘

随着营养健康产业的发展和健康知识的普及，人们对于营养产品的“精准化”、“科学性”的要求越来越高，如何利用科学有效的方法进行精准营养成分和产品的研发成为产业探索与企业竞争的焦点。11月22日，由营养品情报主办的「无尽的研发·中国精准营养大会暨绿橄榄颁奖盛典」在杭州圆满收官。浙江省农科院功能食品与精准营养研究室主任、中国营养学会精准营养产业分会常务委员李进军以《肠道仿生技术在精准营养研究与产品开发中的应用》为主题展开分享，以下是演讲全文:

微生物益生菌在近十年是全世界热门研究方向，研究表明，许多疾病不仅与先天遗传有关，同时也与后天肠道菌群有关。宝宝在刚出生时是没有菌落的，但在成长的过程中体内菌群不断扩张。平均每个成年人胃肠道携带3斤重的微生物，人类就像是移动的发酵罐，当饮食质量不佳时，就会影响发酵效果，从而损害五脏六腑的健康。

微生态科学是中医学、西医学、营养学交叉学科，无论是哪个学科研究都绕不开肠道微生态的研究，可以说，肠道微生态研究是医学革命的中心和未来。

微生态研究非常重要，但同时难度也很高。微生态科学研究营养通常使用三大方法：一是体外模型研究，二是动物实验，三是人体临床试验。对比来看，前两大研究方法都有其局限性。

第一，小鼠肠道菌群结构都与人体有很大差异，实验结果可能与人体实际应用不一致；第二，大型动物，比如猪，肠道菌群结构也与人类有很大差异；第三，微生态学科的人体临床不仅个体差异性大，而且一个人在不同饮食条件下的肠道菌群也是不同的；第四，微生物在生物体内会产生气体，引发腹胀，而气体含量也会影响肠道菌群。

两大肠道仿生系统
破解体外模拟技术瓶颈

鉴于体外模型研究和动物实验方法的局限性，过去20年，我们一直在围绕微生态体外模拟研究体系进行开发研究，并建立了两大肠道仿生系统：世界首套临床肠道微生态体外快速评价系统和中国首套肠道体外模拟系统。

人体消化道结构非常清晰，包括胃部、小肠、大肠等等，营养进入到每一个部位，其消化吸收和转运的效率，以及PS的变化都有一定的规律。此外，消化道包括上下两个部分，上消化道以消化吸收为主，下消化道以发酵为主，而大部分微生物集中在下消化道。

因此，我们实验室基于Nature protocols方法建立了上消化道模拟体系，而针对下消化道，我们进一步开发了国内首个肠道体外模拟系统和世界首套临床肠道微生态体外快速评价系统，通过这两大系统以及我们自主开发的医疗设备去研究消化道的作用机理。

该系统有三大优势，一是简单、快速、可操作性；二是可直接应用于临床；三是连接营养、药物、肠道菌群、疾病的关系，这也是最大的优势。这一系统不仅可以用来研究营养，还可以研究药食同源的中西药和肠道菌群的关系、开发相关产品、指导生产实践。

以类器官技术
开展肠菌互作研究

众所周知，人和菌群是相互作用的关系，要想了解菌群对人体的作用，同样需要借助模型的帮助。

以往，人们研究菌群作用通常使用细胞模型，且多为肿瘤细胞，但肠道不同部位的结构和菌群类型是不同的，过去用单一细胞代表所有肠道部位的方法是不科学的，因此，我们实验室基于类器官模型研究肠道菌群关系，用小肠组织研究小肠和菌群关系，用大肠组织研究大肠与菌群关系。通过类器官技术研究益生菌或营养素对肠道屏障和免疫吸收的影响会更加接近人的实际情况。

消化道仿生技术
在精准营养研究中的五大应用

消化道仿生技术在精准营养研究领域的应用体现在五大方面：

第一，通过仿生体外技术，揭示营养素的差异性。比如通过消化道仿生技术路线模拟采集婴儿粪便，结合类器官技术，发现牛奶和羊奶的营养存在差异，由于蛋白形态不同，羊奶在致敏性上会优于牛奶，但两类奶作用下的菌群多样性并不会有太大差异。

第二，通过肠道仿生技术在体外找到婴童致病的原因。肠道每个段位微生物产生的气体类型不一样，我们通过研究发现，吃母乳和吃奶粉的孩子的肠道菌群差异非常大，而吃奶粉的孩子的粪便会产生更多的气体，也更容易出现胃肠胀气的问题，这主要是因为母乳和奶粉中的碳水化合物及其衍生物类型不同。通过类器官研究，我们进一步发现，母乳中含有的母乳低聚糖（HMO）能够抑制有害菌，因此喝母乳的孩子不容易胀气。

第三，通过肠道仿生技术揭示产品功效。比如此前一款含有双歧杆菌和戊糖片球菌的益生菌产品针对孩子肠绞痛非常有效，但临床研究很难揭示其功能机理。通过我们的肠道仿生技术体外模拟发现，这款产品中含有的两大菌种存在互养作用，双歧杆菌产生的乳酸会被戊糖片球菌吸收从而产生有利因子帮助孩子恢复肠道健康。

第四，通过肠道仿生技术研究衰老问题。一个人长寿与否，首先在于肠道的健康，随着人的年龄增长，人体内的菌群活性不断下降，双歧杆菌数量也逐渐减少。与此同时，肠道菌群的差异性会影响抗衰成分的营养吸收效率，比如葡萄籽提取物。许多人体内并没有吸收转化葡萄籽提取物的菌群，因此对这一成分的营养转化能力极低，无法实现抗衰作用。通过模拟系统对大量菌种进行筛选，我们最终发现了一种可以明显提升葡萄籽提取物吸收转化效率的菌种，通过我们的技术进行精准营养调控，弥补个体营养吸收的先天差异。

第五，通过肠道仿生技术研究肠易激综合征（IBS）的产生原因。肠易激综合征是一种功能性肠病，以腹痛、腹胀或腹部不适为主要症状。我们与邵逸夫医院合作，利用肠道仿生模拟平台，发现患有IBS的人群如果摄入高低聚糖含量的食品，比如益生元，就会促使肠道菌群产生大量丙酸，加大肠道通透性，导致加重病情。

肠道仿生技术
在产品开发和临床转化中的应用

产品的开发和临床转化需要基于对人体的检测。过去大部分公司检测人体粪便都是基于测序技术研究菌群，但测序技术存在一些缺陷。具体来看，一，测序技术适合群体研究而非个性化检测；二，基于测序数据预测的肠道微生态和营养代谢结论不仅可靠性差，而且对临床指导意义有限；三，测序技术优势在于多样性分析，难以对菌群进行定量检测；四，测序技术周期长，时效性差；五，测序技术成本高；六，测序结果只能体现单一维度，而人体消化道是一个整体空间，除了菌群，还需要考虑肠屏障、代谢、免疫等情况。

因此，我们实验室在过去十年间精益研发，设计出人体消化道的“五维体系”，通过肠道仿生技术提供系统全面、精准多维、定量的评价。针对是否需要进行菌群移植、如何指导饮食营养和用药等问题，给出精准的评价报告，并借助AI技术实现高效定制化的营养方案，进行营养精准调控。

系统生态医学思维
是研发有效干预产品的关键

做出有效产品的关键在于建立系统生态医学思维，这其中包含两大方面，首先是要“精准”把握肠道问题。

很多人认为益生菌/益生元是万能的，但事实并非如此。人体肠屏障有四层，包括菌群屏障、化学屏障、黏膜（机械）屏障和免疫屏障。不同的人的屏障受损程度存在差异，健康和亚健康人群一般会菌群屏障紊乱，此时服用益生菌/益生元是有效的，但疾病人群很可能四项肠屏障俱损，此时服用益生菌/益生元收效甚微。

因此，产品的设计要走出“益生菌是万金油”的误区，迈向精准化。比如鉴于便秘人群中的个体对于不同益生元和膳食纤维的利用能力皆不同，设计个性化的益生元干预方案，利用体外模拟技术，研发解决便秘问题的精准干预产品。又比如针对“自闭症”这一世界性难题，我们通过体外模拟技术筛选出对自闭孩子的肠道和自闭症状有显著调节作用的营养素，从而实现针对自闭症群体的肠脑靶向安全干预。

其次，消化道实际上是一个整体，需要从“多维度”考虑。比如大部分的微生物存在于大肠，而非小肠和胃部，而消化道慢病人群往往是小肠和胃部出现问题，这种情况下吃益生菌是没有效果的；又比如食品在人体内的消化吸收需要依靠消化酶，人们生病的时候消化能力减退，需要补充的是消化酶。针对胃肠道疾病，需要从四个维度精准有效干预，不仅要考虑平衡微生态，还需要考虑改善消化液、营养抗炎、靶向病灶。总之，要在多维度考察的基础上实现精准营养。

最后介绍一下我们的研发团队。我们团队属浙江省农科院食品科学研究所功能食品与精准营养研究室，同时也是农产品质量安全危害因子与风险防控国家重点实验室营养方向核心团队，目前团队有专职研究员、博士后、博士、硕士生等三十余人，专注精准营养研究和功能食品开发，并对外提供技术服务。