超级细菌进化速度飞快 国内抗生素滥用难制止

1943年，世界上第一种抗感染药物(通常也称之为抗生素)盘尼西林(青霉素)问世，它的出现让“感染”从一个死亡的代名词变为了仅需一两天就能恢复的疾病。

在很多药物学专家眼中，过去的70年可以称之为拥有“抗生素”这种魔法药物的黄金时代，但如今，几乎全球公共卫生领域的任何一处都不得不面对一个残酷的现实——这个魔法黄金时代正在过去：由于对抗生素的滥用，超级细菌更在以严重超过药物发明的速度快速进化，人们因为抗生素抗药性而再次死于感染的情况或许会再次卷土重来。

数月前英国政府的一份报告指出：在目前，全球每年有约70万人死于抗药细菌，到本世纪中期，这个数字会达到1000万，而该报告的作者指出，这些数字可能还是被低估的。

8月25日，国家卫计委、发展改革委等14个部门联合印发了《遏制细菌耐药国家行动计划(2016-2020年)》(下称《行动计划》)，旨在为加强抗菌药物管理，遏制细菌耐药。

“魔法药物”变身“恶魔”

从天使到恶魔，细菌耐药的全球性蔓延与抗生素的滥用不无关系。

不妨先来看看细菌耐药究竟是如何产生的：

从生物的生存机制上来看，为了争夺资源与食物，细菌之间往往会相互竞争，进而制造致命的化学物质来相互对抗，某些细菌为了保护自己就会发展出防御系统来对抗化学物质的攻击。

在人类早期制造抗生素时，就是把这些物质带进实验室并模仿合成为抗生素，而细菌也通过不断选择淘汰，用耐药性的方式来回应这些抗生素的攻击。

1972年，万古霉素发明问世，它的抗药性出现在1988年，时隔16年;1985年，亚胺培南问世，它的抗药性出现在13年后的1998年;2003年，达托霉素进入临床使用，而它的抗药性在一年后的2004年就已经出现。

可以看到，抗生素以及细菌耐药之间的间隔时间越来越短，这意味着耐药细菌耐药性的进化正变得越来越快。

“70年来，我们研发的新药以及细菌的抗药性不断试图超越对方，紧接着我们研发出另一种新药然后很快出现新的抗药性……但现在，这个游戏要结束了，抗药性出现得越来越快，由于不符合经济效益，不少药厂决定不再研发新的抗生素，于是新的感染症开始重新席卷全球。”知名公共卫生领域的记者Maryn Mckenna在一次公开演讲中如此描述细菌耐药的发展史。

“也许你以为，只有病患才会需要用到抗生素，但事实上抗生素几乎支撑着我们生活中的一切。”她说，“如果产生了细菌耐药无抗生素可用，首先缺乏免疫系统功能的病患会失去抗生素的保护，包括癌症、艾滋病的患者、早产儿都会无药可救;紧接着，所有植入人造物品的医疗方式都无法使用，包括血管支架、血液透析、人工关节等等;所有的手术也无法进行，如果没有抗生素的保护医生无法切开身体，也就没有了心脏手术、剖腹产……一项最近的调查显示，如果没有抗生素，每六个人中就会有一位死亡。”

而从16年到1年，谁该为细菌耐药的超速进化负责?

青霉素的发现者亚历山大·弗莱明曾说过这样一段话：那些轻率地使用青霉素治疗的人，应该对于那些由于细菌产生抗药性受到感染死亡的人背负道德责任，而我希望这种道德责任应该是可以避免的。

首当其冲背负这样“轻率”骂名的是医生，尽管，最开始他们的出发点只是为了治病救人。Maryn Mckenna在演讲中透露的一项统计数字显示，在美国，大约有50%的抗生素使用其实都是不必要的，在医生诊所开出的处方中，有45%的抗生素其实根本无法发挥作用。

抗生素的“短期无害”以及对待感染疾病的“立竿见影”甚至在日常诊疗过程中的“预防性作用”让医生们对这种魔法药物如获至宝。

渐渐地，人们学会了用抗生素自我治疗。药店对于抗生素药物的随意销售，让这类药物成为了几乎全球家庭的常备药。

而在中国，这一问题更为严峻：无论是在城市还是县域市场、等级医院还是基层医院的药物销售统计，抗感染类药物，也就是各类抗生素的销售额常年稳坐第一。

谁是帮凶

《第一财经日报》记者通过在多地采访的调研发现，当地医院的抗生素滥用与医院所处区域的经济的发展情况不无关系。

上海市复旦附属中山医院门诊科室的医生沈洪向记者透露，从几年前严控抗生素使用以来，在上海抗菌药物的滥用情况已经比以往好得多，“现在是抓得比较严，每一种抗生素药物都有规定的使用比值，超过这个比值了，科室、医生都会扣奖金，并且只有在特定科室的特定级别(某些高级抗生素只有副高级别以上的医生）才有处方权。”

但从北京、上海这样的一些城市向周边蔓延，这样的情况就变得不理想起来。

“抵制抗生素滥用的管理是从2012年开始，在去年，国家还针对这一情况出台了抗菌药物使用的指导原则，但不可否认，滥用的情况还是很严重。”上海市周边某县域医院的感染管理科负责人刘天(化名)告诉《第一财经日报》记者。从2012年开始正式管理抗生素使用后，几乎每个等级医院都必须配备这样的科室，但实际管理权微乎其微。

在医院的药物管理中，抗菌药物分为非限制性、限制性、特殊使用三类级别。其中，非限制性使用的抗生素管理的级别最低，对应考核的微生物送检率只需达到30%;限制类抗生素需要达到50%，而特殊使用的抗生素药物，如四代头孢，微生物的送检率需要达到80%。

“特殊使用级别的抗生素抗菌的种类最多，按理说只有经过微生物送检后确定必须使用的患者才可以用，我们医院对这一送检率的标准是80%，但实际可以达到50%就不错了，非限制性使用的抗生素就更加不达标了。”刘天透露。

根据2015年国家出台的抗生素管理办法，针对抗生素的使用，医院需要从科室到医生个人进行逐级考核，但在大多数的医院，这样的考核都是效果甚微，由于不受重视，抗感染科室也几乎没有任何权利来对这样的考核进行奖惩执行。

“在我们医院，内科大夫收入的85%都是来自抗生素药物产生的提成。”哈尔滨一家知名三甲医院的感染管理科人员陈元(化名)告诉《第一财经日报》记者。

据他透露，抗生素的滥用，儿科、内科、手术科室都是重灾区。而其中的原因深究下来与药物回扣、医患关系矛盾不无关系。

“在黑龙江，主任医师每月的到手工资也只有5000元左右，不仅待遇低，工作强度还很大，所以就比较容易出现多开药、开贵药的情况。”陈元所说的开贵药，是指原本可以开非限制性级别的抗生素药物(比如头孢一代，价格约为十几元)，但出于疗效和价格的考量开具了特殊使用级别的抗生素药物(比如头孢四代，价格约为上百元)，而后者可以更快速地激发细菌耐药的产生。

“儿科用得也很多，因为抗生素可以让孩子好得更快，很多家长看孩子超过两天病情还没有起色，会找医生理论，有的医生为了避免麻烦，明明可以通过孩子自我抵抗力自愈的感冒发烧，也会开点抗生素，而且有时上来就是头孢三代，因为这样让病情好得更快。”

抗生素滥用的另一种情况，业内称之为“预防性耐用”。

“其实根据最新出台的指导原则，手术科室为了防止术中感染，只可以在术前半小时、术后24小时内使用抗生素，但在目前，多数的情况是术后已经五六天的病人还在使用。”刘天举例说，“有些手术，只需要使用一代、二代头孢的也会用上三代、四代的广谱头孢，后者的价格会翻上好几倍。”

对于医院的院长而言，抗生素的使用管理更是矛盾。

“比如我们医院虽然是公立医院，但每年的政府补贴连医生一个月的工资都不够发，如果没有药物收入，医院的正常运营都很难维持。”作为东北地区最好的医院之一，陈元所在的医院一次特需挂号的费用只有20元，而在北京、上海的三甲医院特需门诊费用普遍是这一价格的5到10倍。医院运营的压力让这些医院的院长对于抗生素的滥用不得不睁只眼、闭只眼。

“其实在很多一线城市的医院，抗生素已经不作为主要收入了，而是以手术、检查的收入为主，在那些医院的抗生素滥用情况就会好一些，可以说，以药养医的机制不破，在基层医院抗生素管理的路就还会很难走。”在接受记者采访时，刘天这样表达了自己的看法。

中康资讯在2015年对全国的药物销售市场做出了统计，结果显示，抗感染类药物在多个统计方式中都牢占销售第一的宝座。其中，城市的等级医院和基层医院在使用全身性抗感染药物占总药物比例上分别为15.1%和19.7%;而县域等级医院和农村基层医院的这个数字竟高达23.2%及28.1%。

陈元曾经在东北地区的不少医院做过调查，他发现抗生素导致的结果比自己预想中的还要差千百倍：比如在同样作为重灾区的ICU(重症监护)病房，有40%以上的病人是多重耐药菌感染，“抗生素种类目前一共15大类，有很多病人对7种抗生素都产生了耐药，有的病人只剩下一种抗生素还有效，还有的患者全部出现了耐药，对他们来说，就只能等死。”

事实上，在我们的日常生活中，比起医院，农牧领域的抗生素使用更为吓人：一位抗生素原料的行业内人士对《第一财经日报》记者表示，我们日常所食用的大部分动物都是摄取抗生素的，而这不是为了治疗，是为了使动物们适应工厂以及农舍的生活环境，这样降低养殖动植物的死亡率、加速成长。

“在美国每年约有80%的抗生素是卖给农场的动物用，而不是人类。这使得农场培养出具有抗药能力的细菌，并且这些细菌通过水和土壤散布到了水产、种植的各个领域。”Maryn Mckenna说。

在我国，这一问题也同样严峻：上述抗生素原料药的业内人士对记者表示，在十年前，抗生素在我国农业领域的使用就已经很普遍，“比如在大闸蟹的养殖过程中加入抗生素，可以让高密度养殖的大闸蟹死亡率明显降低，而且生长得更快。”他说，“在我们日常所食用的鱼肉、鸡肉中也都有抗生素的存在。”

寻求高效管理

在历史上，第一个接受青霉素治疗的病人是一位名叫Albert Alexander的英国警察，曾经他因为细菌感染，需要摘除一只眼睛以保留生命，青霉素替他保住了双眼。而那次感染的源头是这位警察自家花园中的一根花刺。而实际上，一旦细菌耐药风暴来袭，不仅重症患者再难获取有效药物，就连这样的来自日常生活中的感染也存在了致命的可能。

对于公共卫生领域来说，如何建立一个高效有力量的体系对抗生素的使用，进行管理是当务之急。

“8月25日颁布的这份行动计划会对传统、低端的抗生素生产企业起到限制作用，尤其是抗生素原料药的生产企业受影响比较大。但对于抗生素的创新型企业反而会有促进，是一个利好的政策。”高特佳投资执行合伙人王海蛟对记者表达了自己的看法。

目前，包括辉瑞、广州白云山、哈药集团、国药集团、华润医药、扬子江药业在内的诸多制药企业都有布局抗感染药业务。

以哈药集团(600664.SH)为例，根据其公布的2016年上半年财报，其抗感染药物尽管依旧在所有销售品类中排名第一，上半年销售破10亿，但同比已经有所下降。哈药集团的财报中将这一下降原因归结为“受抗生素限用、医保控费和医保招标等多重因素的影响。”

事实上，在中康资讯的统计中，我国抗生素类药物的使用在近两年也的确是缓慢下降的，比如在城市等级医院的用药市场中，2015年全身性抗细菌用药份额占总份额的比例是15.1%，但2016年预计可以下降至14.4%;而在县域等级医院市场，这一比例也有望从23.2%下降到22.8%。

根据《第一财经日报》记者的不完全统计，在医药行业中，涉及抗生素生产的企业数量可以达到总量的80%，以阿莫西林为例，目前国内阿莫西林同类药物的生产批文达到上百个，但伴随着《行动计划》的不断推进，在抗生素限用以及仿制药一致性评价等多重政策的筛选下，这些生产企业也将在未来迎来洗牌。

本次《行动计划》透露，到2020年，将实现在新药研发、凭处方售药、监测和评价、临床应用、兽药使用和培训教育共6个方面的具体指标。比如，将争取研发上市全新抗菌药物 1~2 个，新型诊断仪器设备和试剂 5~10 项;零售药店凭处方销售抗菌药物的比例基本达到全覆盖等等。

“医学上急切需要能够对抗超级细菌的抗生素，那么就需要政府可以对新型抗生素的研发进行补助，包括延长专利期限、提供优先审评通道，以吸引其他企业重新投入到抗生素的制造中来。”王海蛟对记者表示，目前，抗生素类药物的研发时间平均超过了10年。

对于医院管理来说，一套更有效的信息化管理方式也正在被期待。

“政府可以尝试建立一套系统来分析数据，自动化并且明确地告诉我们抗生素的使用情况，并且建立药物医嘱的把关机制，对处方药进行再次确认，这些都是信息化的解决方案，在未来可以被期待。” Maryn Mckenna说。

对于中国而言，如何破除以药养医的体制，加快医院收入从药物到医疗服务的转变，以及提高医生待遇，恐怕亦是破除抗生素滥用的根本之道。